SEMINARIO II. TALLER DE CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS NATURALES.


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1 SEMINARIO II. TALLER DE CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS NATURALES. Objetivo. Verificar la identidad de algunas plantas y/o algas medicinales utilizadas como tales en medicina tradicional / popular, o como materia prima en la preparación de fitoterápicos, mediante el análisis macroscópico, microscópico, microquímico y químico. Introducción Antes de utilizar una droga vegetal (o un producto derivado de ella) en terapéutica, es necesario verificar su identidad (botánica y química), buscar las posibles falsificaciones y controlar su actividad, es decir, se le debe realizar un CONTROL DE CALIDAD. Este control de calidad determinará entonces la CALIDAD de la droga o producto, y por lo tanto debe contemplar el estudio de la identidad, pureza, eficacia y potencia (seguridad). Se entiende por CALIDAD la naturaleza esencial de una cosa y la totalidad de sus atributos y propiedades, las cuales determinan su idoneidad para los propósitos a los cuales se destina. Por ello y teniendo en cuenta que las plantas / algas medicinales y/o sus derivados serán utilizados en terapéutica, es necesario ASEGURAR SU CALIDAD, por lo que es imprescindible efectuarle un conjunto de estudios o exámenes que se hallan comprendidos en el CONTROL DE CALIDAD. El control se debe efectuar sobre cada LOTE que forme parte de la PARTIDA. Los exámenes para tal fin se pueden agrupar en forma sencilla en: 1- Botánicos 2- Fisicoquímicos 3- Biológicos 1 y 2 se los agrupa también bajo el término Ensayos Farmacognósticos. El PROTOCOLO DE CONTROL DE CALIDAD comprende los siguientes pasos: 0 ) ENVASE: se deberá considerar en primer lugar la uniformidad e integridad de los todos los envases que conforman cada lote de la partida a controlar, teniendo en cuenta la envoltura exterior, la presencia de marcas, las etiquetas. Se describirá aspecto, material, tipo de cierre, estado, así como también si el rótulo cumple con los requisitos establecidos por Salud Pública. 1º) MUESTREO: consiste en la obtención de una muestra representativa y homogénea del material o producto que se pretende analizar. Los lineamientos generales de muestreo para el control de calidad de drogas medicinales, se utilizan también para las plantas / algas medicinales, siendo la diferencia más significativa la forma de la toma de muestra dado que en muchos casos el tamaño de las 31

2 partículas puede ser considerable. Por ello se debe tener en cuenta si la droga está entera, fragmentada o reducida a polvo. También la toma de muestra dependerá del total de masa del material vegetal a analizar. En el procedimiento de muestreo se diferencian dos etapas: 1- toma de la muestra promedio de cada lote de la partida a analizar; 2- preparación de la muestra que se analizará en el laboratorio. 1- Si a partir del análisis de cada envase se considera que todo el lote es homogéneo entonces se procede a tomar muestras individuales de los envases teniendo en cuenta lo establecido en FA VII Ed. (<630>): a) 1-5 paquetes o envases por lote, se toman muestras de todos ellos; b) 6-50 paquetes o envases por lote, se toman muestras de 5 envases; c) >50* paquetes o envases por lote, se toma el 10 % de los envases. * Redondear N al múltiplo de diez próximos superior. Los envases se tomarán al azar, y si el contenido de algunos presentara características algo diferentes de las de los otros, se hará un muestreo de todos los envases que constituyen el lote. La masa de muestra a separar de cada envase será del 10 % de su masa total. Además se debe tener en cuenta que de cada envase habrá que tomar muestra de la parte superior, media e inferior. Si el tamaño de las partículas fuera menor de 1 cm en cualquier dimensión o se encontrara reducida a polvo, se podrá utilizar un calador. Si en cambio el tamaño es mayor de 1 cm, el material se separará manualmente (protegiendo las manos con guantes, estériles si fuera necesario como ocurre por ejemplo en un análisis fitosanitario). Si el material se encontrara contenido en paquetes o embalajes grandes, fardos o contenedores (es decir envasadas a granel), las muestras se deben tomar a partir de una profundidad de 2-10 cm, pues el contenido de humedad de la capa superior puede ser diferente del de las capas más internas. A partir de las operaciones descriptas se obtendrá la llamada muestra bruta (constituida para cada lote, por todas las muestras individuales). 2- La preparación de la muestra a ensayar (muestra de laboratorio) comprende: 2.1) Reducción del tamaño de la muestra bruta mediante cuarteo repetido. Cada porción separada debe ser representativa del total, por lo que se debe homogeneizar la muestra bruta sobre una superficie horizontal limpia, y proceder al cuarteo hasta obtener la masa final que constituirá la muestra promedio. En general se acepta que la masa final de la muestra promedio sea de alrededor de 500 g cuando las partículas son menores de 1 cm en cualquier dirección o la droga se halle pulverizada; y de 1000 g si la droga tiene tamaño superior a 1 cm. Para aquella procedente de envases que contengan 125 g o menos, se aceptará una muestra promedio de no menos de 125 g. No obstante existen productos de elevado costo en general, en que la masa de la muestra de laboratorio puede ser muy pequeña (ej. azafrán en hebras). 2.2) Una vez obtenida la muestra promedio, se dividirá en dos partes iguales, una constituirá la muestra de laboratorio y la otra, la muestra de referencia. La de laboratorio se utilizará para los ensayos de laboratorio, y la de referencia se guardará y conservará en envases inactínicos bien cerrados (herméticos, de vidrio o de plástico), convenientemente 32

3 rotulados, al abrigo de la luz y de la humedad, por un período no inferior a un año después de la fecha de vencimiento de la droga. Se debe tener en cuenta que la muestra según lo que se describió anteriormente puede presentarse con distinto tamaño de partícula por lo que si ésta no se hallara molida, entonces se deberá proceder a su molienda antes de realizar los estudios fitoquímicos. Para ello se utilizarán molinillos de paletas o de cuchillas. No obstante, para los ensayos macroscópicos y microscópicos es importante contar con material no molido (ya que la molienda puede destruir tejidos), por lo que si la muestra de laboratorio no se hallara reducida a polvo, se deberá separar una porción para tales ensayos antes de proceder a la molienda. 2.3) Una vez molido el material debe ser tamizado. Para ello se debe disponer de dos tamices y un recipiente colector. Para aquéllas que se molieron en molinillos que poseen tamiz deberá considerarse el tamaño de malla del mismo a fin de adecuarse a este procedimiento. Las mallas de los dos tamices mencionados deben tener entramados de 710 y 355 µm, respectivamente. El material utilizado para los ensayos será el retenido por el tamiz de malla más pequeña. En general se usa el tamiz de malla 20. En el caso que no se contara con molinillos y tamices se tratará de reducir el tamaño lo mejor posible y de homogeneizarlo mediante rotado en papel. Luego se dispondrá en forma de capa fina y se procederá a realizar los análisis. A continuación, y antes de proceder a los ensayos, se debe determinar la presencia de materia extraña. Esta puede ser de tipo inorgánico (ej. arena, polvo, vidrio), u orgánico (plumas, excrementos, huevos o larvas de insectos, insectos, o bien otros vegetales que se hayan colectado y/o envasado junto con el material vegetal o partes de la planta que no correspondan a la parte usada). Para su determinación el material a analizar, pesado previamente, se colocará sobre una superficie limpia y se observará a simple vista o con ayuda de una lupa. Se separará lo inorgánico y se pesará, de igual forma lo orgánico y se pesará. Finalmente se determinará el % de materia extraña inorgánica y el % de orgánica, en referencia al peso del material analizado. 2º) ENSAYOS BOTÁNICOS: permiten identificar la droga (y por ende certificar la/s especies presentes), y detectar posibles falsificaciones. Comprenden características macroscópicas y microscópicas: 2.a) Macroscópico: se refiere a la observación de las características propias de cada órgano vegetal. Es de tipo organoléptico, pues se vale de los órganos sensoriales del observador. Es un ensayo cualitativo, preliminar y grosero. Es necesario informar para cada droga analizada: NOMENCLATURA: nombre científico, sinonimia y nombre/s vulgar/es. Nombre oficial, si la droga fuera oficial. PRESENTACIÓN: indicar si la droga se presenta fresca o seca; rota o pulverizada. CONFORMACIÓN: forma general de la droga (raíz, corteza, tallo, rizoma, bulbo, hoja, flor, fruto, semilla, fronda, estipe, disco o pie de fijación). Si es una hoja, además indicar: - ápice y forma de inserción en el pecíolo o tallo - forma 33

4 - base - margen - clasificación según textura, presencia o no de pelos, nervaduras. DIMENSIONES O TAMAÑO: longitud y a veces diámetro. COLOR EXTERNO: de la superficie externa. MARCAS EXTERNAS: en el caso de una corteza es importante observar la presencia o ausencia de espinas, musgos, líquenes y también fisuras. FRACTURA: de qué modo se rompe la droga cuando se somete a presión uniforme y suficiente. Puede ser: - completa (se quiebra totalmente) - incompleta - fibrosa (deja fibras) - flexible (se debe retorcer o estirar) - concoidea (las superficies serán curvas) - breve (se rompe rápido) COLOR INTERNO: el de las superficies de fractura. OLOR: puede ser definido o indefinido. También puede ser característico, cuando no se relaciona con nada conocido. SABOR: puede ser simple, por ej. agrio; o complejo, cuando produce más de una sensación de sabor, por ej. dulce, acre y picante a la vez. (Tanto el olor como el sabor deben ser determinados con mucha precaución por el peligro de reacciones tóxicas o alérgicas). Características especiales para cada órgano: - Corteza: puede ser de tronco, raíz o rizoma. Durante el proceso de secado se encogen, tendiendo a adquirir ciertos grados de curvatura, entonces la corteza podrá ser: * encorvada, si la curvatura es suave * acanalada, si la curvatura forma un canal. * canuto simple, cuando se riza formando un tubo o cilindro, ej. canela. * canuto doble, si el rizo es doble. Si se trata solo de corteza interna, tiende a quedar plana pues la pérdida de humedad durante el secado es más o menos igual en ambas superficies. - Raíz: puede presentarse entera, en cortes longitudinales, transversales y oblicuos; en pequeñas piezas cúbicas, como raíces peladas y partidas, o en forma de haces de raicillas. La forma puede ser cónica, fusiforme, en rodajas, simple, ramificada o enrollada. En la superficie pueden presentar arrugas (si son paralelas, entonces se llaman estriadas; si están definidas arrugadas; si son transversales y en forma de anillo anillada). Si la raíz presenta rajaduras en los tejidos, se llama hendida; cuando presenta abultamientos en la superficie, serán noduladas; si se presenta porciones de tejido externo raspado, se llaman desgastadas. En la superficie interna, es importante determinar la relación de diámetro de la corteza al del cilindro central o estela. - Rizoma: en marcas superficiales, deben examinarse incluso las ocasionadas por las bases de los tallos y de hojas, así como las cicatrices. Pueden estar enteros, en piezas partidas en cortes longitudinales, transversales, total o parcialmente peladas. En la superficie pueden tener anillos procedentes de las bases de las escamas y de las yemas que se han marchitado, 34

5 cicatrices de hojas, tallos, raíces y arrugas; estas últimas debidas a la contracción del tejido durante el secado. - Hojas: en general se suelen encontrar rotas o arrugadas; entonces deben ser maceradas en agua y extendidas para poder apreciar el borde. - Formas de hojas: lineal, acicular, falcada, lanceolada, teniforme, elíptica, cordiforme, oval - lanceolada, orbicular. - Apices: acuminado, obtuso, emarginado, mucronado, agudo. - Bases: sagitada, simétrica, envainadora, abrazadora, asimétrica. - Bordes: entero,dentado, crenado, lobado, aserrado, partido. - Textura: coriáceas, aspecto de cuero. membranosas, delgadas y permeables. suculentas, gruesas y carnosas. - Presencia o no de pelos: glabras, libres de pelos pubescentes, cubiertas - Nervaduras: retinervadas, las nervaduras en forma de red. paralelinervadas, las nervaduras paralelas. - Flores: tener en cuenta ante todo, las características del pedúnculo y de los verticilos. Se estudia el receptáculo, su forma y en la familia de las Compositae, se busca en la superficie superior brácteas escamosas. Se corta el receptáculo para ver si es hueco o compacto, y en las secciones se buscan células pétreas; en los estambres se observan los granos de polen, los que son característicos en diversas familias, géneros y hasta especies. Para el pistilo, ver el número de cámaras del ovario, la presencia o no de pelos epidérmicos y de tejidos secretores, el tamaño y carácter de las papilas, y la forma del estigma. Todo el estudio de las flores debe hacerse con lupa, especialmente cuando se hacen cortes. 2.b) Microscópicos: estos ensayos pueden realizarse sobre y/o mediante: 1- Polvos. 2- Cortes histológicos. 3- Tejidos disociados. 4- Detección histoquímica. 5- Determinación del índice estomático. 6- Determinación del radio de empalizada. 1- Son los ensayos más sencillos. En los polvos se observan vasos, pelos, fibras, glándulas, súber, estomas. 2- Los cortes histológicos se obtienen a mano alzada o con micrótomos manuales. En general se realizan cortes transversales en donde se examinan (previa hidratación o ablandamiento), los tejidos y el contenido celular. En las hojas se deben observar las células epidérmicas, estomas, tejido parenquimático; también presencia y características de los pelos tectores y secretores. En raíces y tallos, epidermis, súber, presencia y naturaleza de elementos esclerificados en el parénquima cortical, la región pericíclica y líber, características del leño. En corteza, características del súber, tipos de elementos esclerosos, elementos secretores. En frutos y semillas, estructuras del pericarpio y tegumentos. 35

6 3- Los tejidos disociados se obtienen mediante la aplicación de soluciones disgregantes que provocan la destrucción de la laminilla media (que une las células entre sí), permitiendo obtener células sueltas (salvo las epidérmicas que por tener cutícula permanecen unidas). La disociación puede ser leve (débil) o fuerte. La primera se utiliza para el análisis de hojas, tallos herbáceos y cortezas; en este caso se conservan los cristales, pero no los almidones. Esta disociación se logra por tratamiento del material con NaOH al 5 % y ebullición durante 5 min. La disociación fuerte se aplica a leños, tegumentos de semillas, carozos, endocarpios esclerosados y en este caso no se conservan ni cristales ni almidones. El material se trata con KOH al 10 % a ebullición durante 10 min, se filtra y se trata con una solución de ácido crómico al 25 % media hora a temperatura ambiente. 4- En la detección histoquímica se utilizan reactivos como: * iodo-ioduro (solución de Lugol): para almidón. * hematoxilina: para gomas y mucílagos. * álcalis: para derivados antracénicos. * cloruro férrico: para fenoles (taninos, flavonoides, ácidos fenólicos). * Sudán III: para lípidos. * ácido pícrico: para aleuronas. * Dragendorff: para alcaloides y derivados nitrogenados. * Kedde: para cardiotónicos del tipo cardenólido. 5- Índice estomático: es el porcentaje del número de estomas en el área medido en relación al número total de células epidérmicas más el número de estomas. Nº de estomas en ese área Índice estomático: X 100 Nº de estomas + Nº de células epid. 6- Índice de empalizada: se define como el número promedio de células del parénquima en empalizada que se encuentra debajo de una célula epidérmica. Para los fragmentos más o menos grandes se sugieren las siguientes técnicas para los distintos órganos vegetales: - Cortezas: efectuar una disociación leve para observar súber, fibras aisladas, radios floemáticos, células cristalíferas, esclereidas aisladas o en cúmulos. Mediante la preparación de cortes y coloración se puede ver la disposición de los tejidos, y reduciendo el material a polvo, se observará almidón. - Raíces y tallos subterráneos: a través de un raspado o previa reducción a polvo se puede observar almidones e inulina (previa coloración), y en cortes y coloración se verá la disposición de los tejidos. - Leños: previa disociación fuerte se observarán tipos de unidades de vaso, fibras, traqueidas, células parenquimatosas. A través de cortes y coloración se verá la disposición de los tejidos, y previa reducción a polvo se analizará almidones y cristales. 36

7 - Tallos aéreos: por medio de una disociación leve se observará epidermis, células cristalíferas, fibras aisladas y esclereidas aisladas o en cúmulos. Mediante cortes y coloración se verá la disposición de los tejidos, y previa reducción a polvo permitirá ver los almidones. - Hojas: la disociación leve permitirá ver la epidermis, células cristalíferas, esclereidas y fibras. Los cortes con coloración se realizarán para ver la disposición de los tejidos. En este caso no es aconsejable reducir a polvo ya que es un método drástico que destruye mucho las estructuras. - Flores: se pueden realizar cortes longitudinales (que permite estimar el número de óvulos en los carpelos, conocer la soldadura de los estambres con la corola, y asegurar la observación acerca de la posición del ovario), o cortes transversales del ovario (permite determinar el número de carpelos, el número de lóculos que son los espacios ocupados por los óvulos, el número de óvulos y el tipo de placentación). Con el objeto de mejorar la observación de los diferentes aspectos arquitecturales, las flores pueden someterse a diafanización que consiste en colocar las flores en una solución de ácido láctico al 50 % y calentar el conjunto hasta que el volumen se reduzca a la mitad, enfriar y observar al microscopio las flores transparentizadas. Previa reducción a polvo, se observarán granos de polen y fragmentos coloreados de los pétalos, estomas, pelos diversos, papilas, células parenquimáticas con cristales, fibrillas, traqueidas, tráqueas de tamaño reducido. Para observar los granos de polen se aplastan las anteras entre el portaobjetos y el cubreobjetos con una gota de agua. - Frutos: si se hallan más o menos enteros se realizan cortes transversales, por ejemplo para analizar los esquizocarpos en las Apiaceae ya que son muy parecidos entre sí y hay especies muy peligrosas como la cicuta, u otras que se hallan sustituyendo a la que figura en el rótulo (como ocurre con la sustitución del anís verde por perejil en donde el primero tiene pelos y el perejil no). En algunos casos se recurre a la disociación fuerte, por ejemplo para analizar el anís estrellado, ya que la disociación fuerte de los pedúnculos permite observar las esclereidas ramificadas del anís estrellado de la China (Illicium verum) y asegurar la ausencia del anís estrellado tóxico del Japón (Illicium religiosum) que no posee esas células ramificadas. En frutos en polvo se encuentran células epidérmicas, estomas (aunque muy escasos), pelos (a veces con cutícula muy gruesa). En las drupas se verán las esclereidas o fibroesclereidas del endocarpio (también en los frutos secos). Si se pulverizan los frutos con las semillas en su interior pueden aparecer células almacenadoras que pueden contener aleurona, almidón o aceites, y células del tegumento. - Semillas: previa disociación leve se analizará la cubierta seminal, aunque a veces habrá que utilizar la disociación fuerte como ocurre con las células en empalizada. En las semillas en polvo se observará gran cantidad de material de reserva (sobre todo almidón), células de tipo epidérmico de paredes gruesas, pelos de cutícula gruesa, esclereidas, y tráqueas y traqueidas muy delgadas. No es frecuente en este caso la presencia de células parenquimáticas cristalíferas. 3º) ENSAYOS FISICO-QUÍMICOS: nos permiten detectar el valor de una droga con miras a su normalización. Son de dos tipos: a) Cualitativos: - fluorescencia - solubilidad - reacciones coloreadas - reacciones de precipitación 37

8 - microsublimación - análisis capilar - cromatografía Fluorescencia: determinados principios la presentan a la luz U.V. Por ejemplo la belladona tiene una cumarina que da fluorescencia azul a diferencia del beleño y estramonio que no la poseen. El ruibarbo posee fluorescencia parda y el hidrastis amarilla. Solubilidad: es útil sobre todo para drogas no organizadas, por ejemplo la goma arábiga es soluble en agua, la de tragacanto se hincha pero no se disuelve en agua, lo que permite diferenciarlas. Reacciones coloreadas: las antraquinonas con el hidróxido de potasio por ej. dan color rojo, los taninos con cloruro férrico color verde y el almidón con iodo, azul. Reacciones de precipitación: se usa sobre todo para drogas que contienen alcaloides, los que precipitan por ejemplo con ácido pícrico. Microsublimación: se usa para drogas con antraquinonas o alcaloides fácilmente sublimables. Permite aislar el constituyente de la droga calentándola para que el mismo se volatilice y luego condense al chocar con una superficie fría volviendo al estado sólido en forma de cristales. Estos cristales tendrán una propiedad característica en la forma pura. Así podrá identificarse por: cristalografía, punto de fusión, ensayos confirmatorios físicos y químicos. Análisis capilar: se basa en la aplicación de una tintura de la droga problema en un papel de filtro, donde tiene lugar una separación de los componentes de la misma. Los resultados se comparan con una tintura patrón. Cromatografia: técnica de separación que permite trabajar con cantidades muy pequeñas de muestras. b) Cuantitativos: - determinación de humedad (muchas drogas son higroscópicas, entonces sirve para evaluar la conservación); - determinación de cenizas: totales, sulfúricas, insolubles en ácido; - determinación de aceites esenciales y de extractos (nos permiten además detectar si la droga ha sido previamente extraída); - determinación de índices: de espuma y hemolítico (para drogas con saponinas); de saponificación, iodo y acidez (drogas con grasas, bálsamos); de hinchamiento (para mucílagos). 4º) VALORACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS / CARACTERISTICOS: por volumetría, cromatografía, colorimetría, gravimetría. 38

9 5º) ENSAYOS BIOLÓGICOS: - microbiológicos o de higiene, para confirmar ausencia de microorganismos patógenos; - para determinar toxicidad; - para determinar actividad farmacológica. ANEXO: PAUTAS PARA LA EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS HERBARIOS (O FITOTERAPICOS O PRODUCTOS HERBARIOS) Tanto los prestadores de atención de salud como los consumidores necesitan disponer de información actualizada y autorizada sobre las propiedades beneficiosas y los posibles efectos nocivos de todos los medicamentos herbarios. La renovación del interés y el incremento del consumo de los productos de origen natural en el último decenio han originado la necesidad de contar con políticas tendientes a asistir a las respectivas autoridades sanitarias de los distintos países en lo relativo a su utilización racional. Las pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) presentadas en la Sexta Conferencia Internacional de Organismos de Reglamentación Farmacéutica (Canadá ) para la evaluación de los medicamentos herbarios tienen por objeto la facilitación de la labor de los organismos nacionales de reglamentación, de las organizaciones científicas y de la industria en todo lo referido al desarrollo, producción, evaluación, registro y utilización de este tipo de productos. Según la OMS se define como medicamentos herbarios a los productos medicinales acabados y etiquetados cuyos ingredientes activos están formados por partes aéreas o subterráneas de plantas, u otro material vegetal, o combinaciones de éste, en estado bruto o en forma de preparaciones vegetales. Por material vegetal se entienden jugos, resinas, aceites grasos, aceites esenciales y cualquier otra sustancia de naturaleza semejante. Los medicamentos herbarios pueden contener excipientes además de los ingredientes activos. Si el material vegetal se combina con sustancias activas definidas desde el punto de vista químico, inclusive constituyentes de plantas aislados y químicamente definidos, no se consideran medicamentos herbarios. El objeto de estas pautas es el de definir criterios básicos de evaluación de la calidad, la inocuidad y la eficacia de los medicamentos herbarios. La evaluación farmacéutica de la calidad de los medicamentos herbarios se hará teniendo en cuenta la monografía de la farmacopea, si ésta existiera; en caso contrario se preparará una monografía que se presentará del mismo modo que en una farmacopea oficial. Todos los procedimientos deben estar de conformidad con las prácticas adecuadas de fabricación. Material vegetal bruto: debe darse la definición botánica, con inclusión del Género, la especie y la Familia, para garantizar la identificación correcta de una planta. Se facilitará también una definición y descripción de la parte de la planta a partir de la cual se prepara el medicamento (por ejemplo hoja, flor, raíz) y se indicará si se utiliza material fresco, desecado o sometido a un tratamiento tradicional. Es necesario especificar los constituyentes activos y característicos y, de ser posible, definir los límites de contenido. Las sustancias extrañas, las impurezas y el contenido microbiano deben definirse o limitarse. Las muestras representativas de cada lote de material vegetal tratado irán autenticadas por un botánico calificado y se almacenarán durante un período de al menos diez años. Es indispensable asignar un número de lote que aparecerá en la etiqueta del producto. Preparaciones a base de plantas: esta denominación abarca todo material vegetal triturado o pulverizado, extractos, tinturas, aceites grasos o esenciales, jugos y preparaciones 39

10 cuya producción comprende procesos de fraccionamiento, purificación o concentración. El método de fabricación debe describirse en detalle. Si durante ésta se añaden otras sustancias, a fin de conseguir en la preparación cierta concentración de constituyentes activos o característicos o con cualquier otro fin, esas sustancias se mencionarán en la descripción del procedimiento. Se inscribirá un método de identificación; y, cuando sea posible, de ensayo de la preparación vegetal. Si no es posible identificar un principio activo, bastará con identificar una sustancia o mezcla de sustancias características (por ejemplo mediante un perfil cromatográfico) para velar por la calidad uniforme de la preparación. Producto acabado: deben describirse en detalle el procedimiento de fabricación y la fórmula, incluida la cantidad de excipiente. Hay que definir las especificaciones del producto acabado. Se definirá un método de identificación y, cuando sea posible, de cuantificación del material vegetal en el producto acabado. Si no es posible identificar un principio activo, bastará con identificar una sustancia o mezcla de sustancias característica mediante un perfil cromatográfico para velar por la calidad uniforme del producto. El producto acabado debe cumplir con las normas generales para formas farmacéuticas particulares. En el caso de productos acabados importados, se exigirá confirmar la situación reglamentaria en el país de origen; se aplicará el Sistema OMS de Certificación de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional. ESTABILIDAD: la estabilidad física y química del producto en el recipiente definitivo en el que se comercializará deberá ensayarse bajo condiciones de almacenamiento definidas y se establecerá el período de conservación. EVALUACIÓN DE LA INOCUIDAD: esta parte comprenderá todos los aspectos pertinentes a la evaluación de la inocuidad de un producto medicinal. Si el producto viene usándose tradicionalmente sin efectos nocivos demostrados, no se tomarán medidas reglamentarias restrictivas a menos que surjan nuevas pruebas que exijan revisar la evaluación de los riesgos frente a los beneficios. ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS: deben formar parte de la evaluación todos los estudios toxicológicos de que se disponga, con la inclusión de la bibliografía pertinente. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y DEL USO PROPUESTO: se deberá hacer una revisión de la bibliografía pertinente y se presentarán copias de los artículos originales o referencias apropiadas a los mismos. Habrán de tenerse en cuenta los estudios de investigación, si existen. ACTIVIDAD: deberán especificarse o describirse los efectos farmacológicos y clínicos de los ingredientes activos y, si se conocen, de sus constituyentes con actividad terapéutica. Pruebas exigidas en apoyo de las indicaciones: se especificarán las indicaciones del medicamento. En el caso de los medicamentos tradicionales, las pruebas de la eficacia que se exijan dependerán del tipo de indicación. La flexibilidad será mayor cuando se trate de demostrar la eficacia de productos indicados para tratar afecciones leves o con indicaciones no específicas, teniendo en cuanta la magnitud del uso tradicional; lo mismo puede decirse de su uso profiláctico. Se tendrá presente la experiencia sobre casos individuales que figure en 40

11 informes de médicos, prácticos en medicina tradicional o pacientes tratados. Cuando se desconozca el alcance del uso tradicional, se exigirán las pruebas clínicas apropiadas. Productos combinados: puesto que numerosos medicamentos herbarios están compuestos por una combinación de compuestos activos, y puesto que la experiencia sobre el uso de remedios tradicionales se refiere a menudo a productos combinados, en la evaluación se distinguirá entre productos combinados nuevos y antiguos. Para documentar la eficacia de productos combinados de uso tradicional, bastará con demostrar el uso tradicional mediante bibliografía y la experiencia. Cuando se trate de una combinación nueva de sustancias ya conocidas, se explicará la combinación sin olvidar los intervalos de las dosis eficaces y la compatibilidad de los ingredientes, además de documentar el conocimiento tradicional de cada ingrediente por separado. Cada uno de ellos debe contribuir a la eficacia del medicamento. Para justificar la eficacia de un nuevo ingrediente y su efecto positivo en la combinación total, tal vez se necesite realizar estudios clínicos. Información sobre el producto para el consumidor: la rotulación de los productos y el prospecto deben ser comprensibles para el consumidor/paciente. La información del envase abarcará todos los datos necesarios sobre el uso apropiado del producto: - Nombre del producto. - Lista cuantitativa de ingredientes activos. - Forma farmacéutica. - Indicaciones. - Posología (especificada para niños y ancianos si es necesario). - Forma de administración. - Duración del tratamiento. - Efectos adversos importantes, si los hay. - Información acerca de la sobredosificación. -Contraindicaciones, advertencias, precauciones y principales interacciones medicamentosas. - Uso durante el embarazo y la lactancia. - Fecha de caducidad (vencimiento). - Número de lote. - Titular del permiso de comercialización. La información que se ofrezca en los anuncios y otras actividades de promoción para el personal de salud y el público en general debe coincidir sin excepciones con la información aprobada del envase. ACTIVIDADES PRÁCTICAS DEL SEMINARIO TALLER Realizar el control de calidad de muestras comerciales de especies vegetales medicinales: 1) adquirir un envase de la droga vegetal medicinal en estudio en una Farmacia y registrar los datos del lugar de adquisición (tipo de comercio, nombre, dirección), proveedor de la droga a la Farmacia y localización de la droga en el lugar (lugar y condiciones de almacenamiento y conservación). 2) Describir el envase y desarrollar el Protocolo de Control de Calidad, iniciando con la observación del envase y los ensayos botánicos (macro y microscópicos). 41

12 3) Determinar el % de materia extraña inorgánica y orgánica. 4) Ensayos de caracterización de los grupos fitoquímicos más importantes: se aplicarán las reacciones generales de identificación y caracterización del screening fitoquímico, utilizadas durante el desarrollo de los trabajos prácticos de laboratorio. 5) Cromatografía: preparar una infusión agregando a 2,5 g de material, 50 ml de agua hirviendo, dejar reposar 5 minutos y filtrar. Concentrar a seco, retomar con 1 ml de etanol y sembrar una alícuota en papel Whatman N 1 y/o CCF de Sílicagel desarrollando la cromatografía del mismo contra sustancias y/o extractos patrones. Fase móvil: dependerá de los grupos químicos a separar. Dejar secar y revelar de acuerdo a los grupos químicos buscados. Cuando corresponda, utilizar un sistema de cromatografía instrumental acorde al grupo químico. 6) Espectrofotometría: si correspondiera, trabajar con 0,5 ml del extracto obtenido. Barrer el espectro en las longitudes de onda apropiadas. 7) Informar los resultados obtenidos según protocolo de análisis que se adjunta y redactar el Informe correspondiente. BIBLIOGRAFÍA - Farmacopea Nacional Argentina, VI Ed.; Farmacopea Argentina, VII Ed.; 2003, Carpeta de Farmacobotánica, UBA: Argentina; Carpeta de Farmacognosia. UNC; Normas IRAM Nº Fitociencia, Nº 1: 30-31, WHO. Quality control methods for medicinal plants materials, 1994; 1998, WHO monographs on selected medicinal plants, Vol. 1-4; Geneva, Gurni, A.A.; Wagner, M. Muestreo de drogas vegetales, Módulo 1- Capítulo 9; Médica Panamericana: Argentina, 1998; pp D Ambrogio de Argüeso, A. Manual de técnicas de histología vegetal, Hemisferio Sur: Buenos Aires; Real Farmacopea Española, USP, British Pharmacopoeia, 1963,

13 INFORME DEL TALLER DE CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS NATURALES MEDICINALES Y FITOTERAPICOS Nombre y Apellido del/los alumnos:... Grupo N :... A- Presentación de la muestra comercial de la droga 1- Nombre de la muestra comercial (identificación): 2- Lugar de adquisición (tipo de negocio, nombre, dirección): 3- Localización de la muestra en el lugar de adquisición (lugar y condiciones de almacenamiento y conservación): 4- Tipo de envase o paquete (material y tipo de cerramiento del envase o paquete, incluir foto): 5- Condiciones del envase o paquete (sano, roto, perforado, seco, húmedo, con restos de contaminación debida a condiciones de humedad, pegado con cinta, abrochado): 6- Presentación y condición del contenido: a) Grado de fragmentación (entero, cortado, fragmentado, triturado): en caso de estar triturado (molido), indicar el grado según el tamaño de partícula. Indicar también si se puede identificar. b) Aspecto (seco, verde, quemado, marchito, incluir foto): 43

14 B- Ensayos farmacognósticos 1- Droga: 2- Descripción macroscópica (incluir foto): 3- Características organolépticas (color externo, marcas externas, textura, color interno tras un corte, marcas internas, fractura, olor, sabor): 4- Presencia de otras drogas en la muestra (indicar especies presentes y porcentaje de la presencia de cada una, especificando las partes vegetales en cada caso, incluir foto): 5- Presencia de sustancias extrañas (indicar tipo y porcentaje, especificando los materiales encontrados, incluir foto): 6- Dibujos y fotos de las observaciones microscópicas: 7- Resultados de microquímica: 44

15 8- Resultados del análisis fitoquímico: 9- Dibujo/s y foto/s del/los cromatograma/s obtenido/s y cálculos de los correspondientes Rf y/o tr: 10- Resultados de la cuantificación espectrofotométrica: C- Conclusiones D- Redacción del Informe E- Bibliográfica: enunciada según las normas de la American Chemical Society (ACS). 45

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